Кетамин, открытый в 1962 году, стал "единственным важным достижением в лечении депрессии более чем за 50 лет” по мнению редакторов журнала Ланцет. Изначально препарат для наркоза, а позже и более безопасная замена опиатам и барбитуратам в экстренной медицине, с 2000 года стал и одной из не многих альтернатив ЭСТ при резистентных формах депрессии. В отличии от других антидепрессантов он вызывает почти моментальный и стойкий ответ после однократного введения, что в целом не характерно для других АД.
Механизм действия
В основе АД эффекта Кетамина в первую очередь лежит его свойство нейропластогена,конечные сигналы пересекаются с такими веществами как псилоцибин.
1)Гипотеза растормаживания
Ингибирование "возбуждающих" рецепторов глутамата по логике должно снижать активность мозга, но экспериментально этого не происходит. Кетамин выступая NMDA антагонистом, усиливает глутаматную нейротрансмиссию в некоторых зонах мозга, это происходит из-за ГАМКергических интернейронов на которых тоже экспрессируется NMDA рецепторы, "активация" глутаматом заставляет "работать" ГАМК интернейрон, а он уже в свою очередь глушит следующие по цепи нейроны. Блокада кетамином этих NMDA рецепторов (которые без блокады активируют ГАМК интренейрон, который глушит намного больше нейронов по цепи дальше) создает противоположный эффект и активность мозга в целом повышается, почему кетамин связывается с конкретно этими глутаматными рецепторами в первую очередь ? Ну,редполагается, что это связано с более высокой частотой срабатывания интернейронов по сравнению с пирамидными,что позволяет увеличить зависимое от деполяризации высвобождения Mg2+. Такое снижение "тормозов" в зонах отвечающих за удовольствие и эмоции (mPFC и скорее всего в отдельных лимбических структурах) изначально ответственно за "приятный" эффект кетамина, потом сохраняется путем перестройки нейронной сети в этом направлении уже на родных ресурсах.
1.5)AMPAR компонент.
Гипотеза растормаживающего действия кетамина предполагает, что снижение тормозов от ГАМК нейронов повысит глутаматную передачу, Кроме NMDA рецепторов, глутамат так же активирует и AMPAR,которые становятся так же намного более "активными" из-за NMDA антагонизма кетамина в интернейронах. AMPAR представляют собой глутаматергические рецепторы ответственные за передачу быстрой синаптической нейротрансмиссии, реализуют сигнальные пути, которые и регулируют синаптическую пластичность, именно нижележащие эффекты от этого рецептора ответственны за взрывной рост BDNF.
BDNF=Рост нейрона.
2)Прямое ингибирование внесинаптических NMDAR.
NMDA рецепторы находятся не только между синапсами, но и на телах нейронов, они не активируются "выбросом" глутамата, но стабильно генерируют импульсы из-за растворенного рядом GLU и отрицательно регулируют рост нейрона через ингибирование MTOR пути (это такой важный белок который поддерживает гомеостаз клетки). Блокада этих внесинаптических NMDAR рецепторов же снимает "тормоза" для роста нейрона (MTORC1->синтез белков для роста) и нейрон намного более активно разрушает прошлые связи и образует новые.
3)Блокада спонтанной NMDAR активности.
спонтанное попадание глутамата из везикул в щель способно генерировать миниатюрные возбуждающие постсинаптические токи, это просто свойство нейронов как хаотической системы, они не способны передать электрический сигнал, но клетка их считывает и запускает сложные процессы, которые в конечном итоге ингибируют рост нейрона и его развитие (eEF2K->p-eEF2->блокада BDNF Трансляции). Даже микродозы кетамина способны снизить эти токи -> отключить супрессию роста нейронов.
Эти 3 механизма вероятно наиболее значимы в АД эффектах Кетамина.
Механизм действия
В основе АД эффекта Кетамина в первую очередь лежит его свойство нейропластогена,конечные сигналы пересекаются с такими веществами как псилоцибин.
1)Гипотеза растормаживания
Ингибирование "возбуждающих" рецепторов глутамата по логике должно снижать активность мозга, но экспериментально этого не происходит. Кетамин выступая NMDA антагонистом, усиливает глутаматную нейротрансмиссию в некоторых зонах мозга, это происходит из-за ГАМКергических интернейронов на которых тоже экспрессируется NMDA рецепторы, "активация" глутаматом заставляет "работать" ГАМК интернейрон, а он уже в свою очередь глушит следующие по цепи нейроны. Блокада кетамином этих NMDA рецепторов (которые без блокады активируют ГАМК интренейрон, который глушит намного больше нейронов по цепи дальше) создает противоположный эффект и активность мозга в целом повышается, почему кетамин связывается с конкретно этими глутаматными рецепторами в первую очередь ? Ну,редполагается, что это связано с более высокой частотой срабатывания интернейронов по сравнению с пирамидными,что позволяет увеличить зависимое от деполяризации высвобождения Mg2+. Такое снижение "тормозов" в зонах отвечающих за удовольствие и эмоции (mPFC и скорее всего в отдельных лимбических структурах) изначально ответственно за "приятный" эффект кетамина, потом сохраняется путем перестройки нейронной сети в этом направлении уже на родных ресурсах.
1.5)AMPAR компонент.
Гипотеза растормаживающего действия кетамина предполагает, что снижение тормозов от ГАМК нейронов повысит глутаматную передачу, Кроме NMDA рецепторов, глутамат так же активирует и AMPAR,которые становятся так же намного более "активными" из-за NMDA антагонизма кетамина в интернейронах. AMPAR представляют собой глутаматергические рецепторы ответственные за передачу быстрой синаптической нейротрансмиссии, реализуют сигнальные пути, которые и регулируют синаптическую пластичность, именно нижележащие эффекты от этого рецептора ответственны за взрывной рост BDNF.
BDNF=Рост нейрона.
2)Прямое ингибирование внесинаптических NMDAR.
NMDA рецепторы находятся не только между синапсами, но и на телах нейронов, они не активируются "выбросом" глутамата, но стабильно генерируют импульсы из-за растворенного рядом GLU и отрицательно регулируют рост нейрона через ингибирование MTOR пути (это такой важный белок который поддерживает гомеостаз клетки). Блокада этих внесинаптических NMDAR рецепторов же снимает "тормоза" для роста нейрона (MTORC1->синтез белков для роста) и нейрон намного более активно разрушает прошлые связи и образует новые.
3)Блокада спонтанной NMDAR активности.
спонтанное попадание глутамата из везикул в щель способно генерировать миниатюрные возбуждающие постсинаптические токи, это просто свойство нейронов как хаотической системы, они не способны передать электрический сигнал, но клетка их считывает и запускает сложные процессы, которые в конечном итоге ингибируют рост нейрона и его развитие (eEF2K->p-eEF2->блокада BDNF Трансляции). Даже микродозы кетамина способны снизить эти токи -> отключить супрессию роста нейронов.
Эти 3 механизма вероятно наиболее значимы в АД эффектах Кетамина.