Десятки доклинических статей демонстрируют, что Dyn/KOR - критически важная аверсивная (противоположная вознаграждению) система. И мышиные модели эволюционировали, став гораздо более убедительными и однозначными. Статьи эти вышли в 2008+г, поэтому препаратов пока нет, и в целом система малоизвестна (хотя 3 препа уже в разработке)
Но для начала сразу отвечу на "ЭТО ЖЕ МЫШИ, А НЕ ЛЮДИ":
Человек может отличаться от грызунов в каких то сравнительно мелких деталях (разный фарм.профиль препаратов, низкий уровень экспрессии МАОБ у крыс и т.д.), но явно не в настолько фундаментальных механизмах. Рассмотрим, к примеру, противоположную мю-опиоидную систему. Какие уж тут мыши, эта система выполняет сходные функции даже у БЕСПОЗВОНОЧНЫХ РАКОВ с их примитивным подобием "мозга" . Пруфы: вознаграждение, антиноцицепция.
Ладно, вернемся к результатам доклиники. ПОЧЕМУ DYN/KOR - КРИТИЧЕСКИ ВАЖНАЯ СИСТЕМА ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ОПЫТА?
1) Обнаружение ключевой роли динорфина в существующих теориях аффективных расстройств и действии фармы, например:
3) В тех животных моделях, где это возможно показать, антагонизм КОР показывает отсутствие (не снижение, а отсутствие!!!) формирования депрессивного/тревожного/ангедонического поведения в ответ на острый или хронический стрессСсылки на подобные опыты в обзоре из п.2, а также в этом: "The role of Dyn/KOR system in anxiety", ниже рассмотрим парочку таких
4) "Темная сторона зависимости": антагонизм КОР устраняет стресс-индуцированное восстановление поиска кокаина, прогрессивную эскалацию потребления пав в моделях длительного доступа, появление ангедоно-, депрессивно-, тревожноподобного поведения после хронического введения пав(Dynorphin and the pathophisiology of drug addiction)
5) Все вышеперечисленное, что блокируется антагонистами КOR, имитируется введением агониста (а не как у условных ингибиторов/стимуляторов обратного захвата серотонина)Более того, достаточно локальной активации KOR только в одной области мозга (дофаминовые VTA и NAcc, mPFC, гиппокамп, серотониновый DRN, базолатеральная амигдала) для формирования у мышей условного избегания места
(Вы серьезно думаете, что каппы в ходе эволюции перестали быть дисфоричными в каждой из этих зон мозга?? Такая фундаментальная система вдруг могла перестать выполнять свои функции, и то же самое за нее стало делать то-то другое??)
6) То, на что другая психофарма не способна вообще: антагонизм KOR может блокировать аверсивный компонент (=неприятный опыт) у любых стрессоров, практически полностью устраняя формирование у крыс последующего условного избегания места (или запаха) [при сохранении ассоциативного обучения, отсутствии иных поведенческих отклонений]
Причем это в полной мере сохраняется у мышей с нокаутом PDYN или KOR, то есть, аверсивные свойства Dyn/KOR ничем не компенсируются даже при отсутствии этой системы с рождения
На последнем, шестом, пункте остановимся подробнее, так как далеко не все понимают его смысл
Возьмем, к примеру, стандартный тест принудительного плавания. Он вызывает немало вопросов Может, снижение неподвижности означает, что мышь просто сильнее паникует? А может, мышь реже двигается, наоборот, из за большего спокойствия в сравнении с сородичами?
Так почему бы не узнать, насколько аверсивный опыт испытала мышь, используя тот факт, что объективный смысл такого опыта - в обучении избеганию?
Именно это и сделали авторы статьи "The dysphoric component of stress is encoded by Dyn/KOR system". Они сочетали принудительное плавание и запах (контрольные мыши и 10мг/кг norBNI). Результат - после плавания обычные мыши, естественно, сильно избегали этого запаха. А мыши, которые плавали под norBNI - практически нет (B)
При этом:
1) Реакция на вознаграждение почти не меняется (D)
2) Есть статья с подробным разбором фенотипа мышей с нокаутом PDYN - без каких либо поведенческих отклонений. Есть статья, где обучение при антагонизме KOR даже улучшилось
3) Введение агониста КОР вместо стрессора имитирует его, вызывая обусловленное избегание места (E)
То есть, при удалении KOR мыши не испытывали аверсивного (дисфорического) компонента стресса
Еще интереснее картина с центральным введением CRH/CRF (напомню, что это ключевой медиатор "оси стресса" ГГН и у человека): блокировка KOR или нокаут PDYN не просто устранили избегание места, а (!) заменили его умеренным предпочтением:
По всей видимости, это связано с тем, что CRH активирует ген POMC (прекурсор бета-эндорфина, среди прочего), а также тем, что конечный продукт оси - кортизол/кортикостерон - может обладать вознаграждающими свойствами при остром повышении
А тут мышей 2 недели подвергали социальному поражению. Социальное избегание после этого отсутствовало (не снижалось!!) у мышей без KOR
Таким образом, мы имеем возможность напрямую блокировать критически важную аверсивную систему отрицательного опыта, вместо косвенного воздействия, нормализующего ось ГГН или еще что-нибудь
Что это дает?А то, что эта "нормализация" (и кпт, к слову) не устраняет фундаментальные генетическе различия в психике, а только затыкает дыры, там где "прорвало"
У прямой же блокировки есть потенциал дать депрессивному/тревожному ощутить себя так, как человек который изначально не склонен к аффективным расстройствам, дать социофобу по-настоящему свободно чувствовать себя в обществе
Да и какая к такому может быть резистентность?
Конечно, в теории что-то может пойти не так при сильном антагонизме KOR, я лишь говорю об огромном потенциале этого нового класса
Но для начала сразу отвечу на "ЭТО ЖЕ МЫШИ, А НЕ ЛЮДИ":
Человек может отличаться от грызунов в каких то сравнительно мелких деталях (разный фарм.профиль препаратов, низкий уровень экспрессии МАОБ у крыс и т.д.), но явно не в настолько фундаментальных механизмах. Рассмотрим, к примеру, противоположную мю-опиоидную систему. Какие уж тут мыши, эта система выполняет сходные функции даже у БЕСПОЗВОНОЧНЫХ РАКОВ с их примитивным подобием "мозга" . Пруфы: вознаграждение, антиноцицепция.
Ладно, вернемся к результатам доклиники. ПОЧЕМУ DYN/KOR - КРИТИЧЕСКИ ВАЖНАЯ СИСТЕМА ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ОПЫТА?
1) Обнаружение ключевой роли динорфина в существующих теориях аффективных расстройств и действии фармы, например:
- Эффект кетамина требует острой активации KOR и длительной их десенсибилизации: селективный антагонизм KOR во время его действия предотвращает АД эффект через 24ч
- Дезипрамин блокирует вызванное стрессом повышение экспрессии гена PDYN в NAc по независимому от моноаминов механизму, локальная инфузия антагониста KOR в NAc вызывает сопоставимый с дезипрамином АД эффект
- Критическая роль оси Гипоталамус-Гипофиз-Надпочечники в патогенезе аффективных расстройств и действии психофармы давно установлена (в том числе у людей). Исследования на животных показали, что главный медиатор этой оси CRH вызывает повышение иммунореактивности KORp в различных областях мозга, а вызванные им условное избегание места и анксиогенные эффекты полностью блокируются антагонизмом KOR
- Гиппокамп, в свою очередь, посылает тормозные проекции на CRH-содержащие нейроны гипоталамуса
3) В тех животных моделях, где это возможно показать, антагонизм КОР показывает отсутствие (не снижение, а отсутствие!!!) формирования депрессивного/тревожного/ангедонического поведения в ответ на острый или хронический стрессСсылки на подобные опыты в обзоре из п.2, а также в этом: "The role of Dyn/KOR system in anxiety", ниже рассмотрим парочку таких
4) "Темная сторона зависимости": антагонизм КОР устраняет стресс-индуцированное восстановление поиска кокаина, прогрессивную эскалацию потребления пав в моделях длительного доступа, появление ангедоно-, депрессивно-, тревожноподобного поведения после хронического введения пав(Dynorphin and the pathophisiology of drug addiction)
5) Все вышеперечисленное, что блокируется антагонистами КOR, имитируется введением агониста (а не как у условных ингибиторов/стимуляторов обратного захвата серотонина)Более того, достаточно локальной активации KOR только в одной области мозга (дофаминовые VTA и NAcc, mPFC, гиппокамп, серотониновый DRN, базолатеральная амигдала) для формирования у мышей условного избегания места
(Вы серьезно думаете, что каппы в ходе эволюции перестали быть дисфоричными в каждой из этих зон мозга?? Такая фундаментальная система вдруг могла перестать выполнять свои функции, и то же самое за нее стало делать то-то другое??)
6) То, на что другая психофарма не способна вообще: антагонизм KOR может блокировать аверсивный компонент (=неприятный опыт) у любых стрессоров, практически полностью устраняя формирование у крыс последующего условного избегания места (или запаха) [при сохранении ассоциативного обучения, отсутствии иных поведенческих отклонений]
Причем это в полной мере сохраняется у мышей с нокаутом PDYN или KOR, то есть, аверсивные свойства Dyn/KOR ничем не компенсируются даже при отсутствии этой системы с рождения
На последнем, шестом, пункте остановимся подробнее, так как далеко не все понимают его смысл
Возьмем, к примеру, стандартный тест принудительного плавания. Он вызывает немало вопросов Может, снижение неподвижности означает, что мышь просто сильнее паникует? А может, мышь реже двигается, наоборот, из за большего спокойствия в сравнении с сородичами?
Так почему бы не узнать, насколько аверсивный опыт испытала мышь, используя тот факт, что объективный смысл такого опыта - в обучении избеганию?
Именно это и сделали авторы статьи "The dysphoric component of stress is encoded by Dyn/KOR system". Они сочетали принудительное плавание и запах (контрольные мыши и 10мг/кг norBNI). Результат - после плавания обычные мыши, естественно, сильно избегали этого запаха. А мыши, которые плавали под norBNI - практически нет (B)
При этом:
1) Реакция на вознаграждение почти не меняется (D)
2) Есть статья с подробным разбором фенотипа мышей с нокаутом PDYN - без каких либо поведенческих отклонений. Есть статья, где обучение при антагонизме KOR даже улучшилось
3) Введение агониста КОР вместо стрессора имитирует его, вызывая обусловленное избегание места (E)
То есть, при удалении KOR мыши не испытывали аверсивного (дисфорического) компонента стресса
Еще интереснее картина с центральным введением CRH/CRF (напомню, что это ключевой медиатор "оси стресса" ГГН и у человека): блокировка KOR или нокаут PDYN не просто устранили избегание места, а (!) заменили его умеренным предпочтением:
По всей видимости, это связано с тем, что CRH активирует ген POMC (прекурсор бета-эндорфина, среди прочего), а также тем, что конечный продукт оси - кортизол/кортикостерон - может обладать вознаграждающими свойствами при остром повышении
А тут мышей 2 недели подвергали социальному поражению. Социальное избегание после этого отсутствовало (не снижалось!!) у мышей без KOR
Таким образом, мы имеем возможность напрямую блокировать критически важную аверсивную систему отрицательного опыта, вместо косвенного воздействия, нормализующего ось ГГН или еще что-нибудь
Что это дает?А то, что эта "нормализация" (и кпт, к слову) не устраняет фундаментальные генетическе различия в психике, а только затыкает дыры, там где "прорвало"
У прямой же блокировки есть потенциал дать депрессивному/тревожному ощутить себя так, как человек который изначально не склонен к аффективным расстройствам, дать социофобу по-настоящему свободно чувствовать себя в обществе
Да и какая к такому может быть резистентность?
Конечно, в теории что-то может пойти не так при сильном антагонизме KOR, я лишь говорю об огромном потенциале этого нового класса