Про действие мефа на развитие диабета и метаболизм
Мефедрон и гликемический профиль
Употребление мефедрона: диабет и растройство метаболизма
Люди, злоупотребляющие психоактивными веществами, подвергаются повышенному риску развития метаболического расстройства и диабета.Частично из-за повышенного непрямого повреждения клеток непосредственно метаболитами вещества, вследствие дисфункциональных изменений секреторного аппарата b-клеток, и частично из-за появления эндотелиальной дисфункции, возникающей на фоне артериальной гипертензии при употреблении мефедрона, что приводит к структурно-функциональным изменениям сосудистой стенки.
В недавнем большом исследовании, проведенном в Испании, было установлено, что 21% из 253 эпизодов кетоацидотической диабетической комы был связан с употреблением психоактивных веществ (МДМА, амфетамин, кокаин), аналогичные результаты были получены при проведении проспективного исследования в Австралии, где более 50% молодых людей, страдающих диабетом, употребляют ПАВ, и чаще всего употребляемым веществом является каннабис, затем МДМА и т.д.
Известны случаи возникновения диабетического кетоацидоза с летальным исходом у людей с СД 1 и 2 типов; естественно, что для больных, страдающих диабетом I типа, употребление практически любых психостимуляторов может привести к тяжелым последствиям или даже смерти, когда как при II типе в компенсированном состоянии риск возникновения тяжелых патологических состояний при одинаковой дозе значительно меньше, что является поводом для придания данной проблеме большой актуальности и проведению исследований, направленных на изучение течения диабета II типа на фоне употребления мефедрона и коррекции осложнений, связанных с его прогрессированием.
Цель исследования мефедрона
Изучить изменения биохимического состава сыворотки крови у самцов крыс линии Wistar на модели сахарного диабета 2 типа при употреблении мефедрона перорально, исследовать влияние гипогликемической терапии на лабораторные показатели.Материалы и методы: эксперименты с мефом
Эксперимент проводился на 60 крысах линии Wistar весом 180 гр., которые были разделены на пять групп по 12 особей. Группа А – крысы, которым вводился внутрижелудочно мефедрон, группа B – крысы с моделированным метаболическим расстройством, группа C – крысы с моделированным метаболическим расстройством, которым вводился внутрижелудочно мефедрон, группа D – крысы с моделированным метаболическим расстройством, которым вводился внутрижелудочно мефедрон совместно с диметилбигуанидом и коррекцией гипергликемического профиля инсулином, группа E – интактные крысы.Метод моделирования сахарного диабета II типа заключался в содержании особей на определенной высокожировой диете с применением малых доз стрептозотоцина в дозе 50 мг/кг. Дозировка диметилбигуанида составляла 300 мг/кг.
В идентификации анатомофизиологических параметров использовались следующие показатели: длина и масса тела, окружность грудной клетки и живота. Контроль гликемического профиля проводился посредством перорального теста толерантности к глюкозе с введением последней в дозе 3 г/кг и с забором крови из хвостовой вены для определения концентраций глюкозы.
Биохимический состав сыворотки крови животных определяли с помощью стандартных наборов на полуавтоматическом анализаторе, определяли следующие параметры: общий белок, общий билирубин, мочевина, глюкоза, АСТ, АЛТ.
Результаты и обсуждение
После лабораторной идентификации смоделированного сахарного диабета у группы B визуально определялось увеличение массы тела с повышением показателей анатомофизиологических параметров с достоверным увеличением массы тела, окружности грудной клетки и живота, когда как у группы В повышение данных параметров было относительно меньше (рисунок 1).
Учитывая, что по данным исследований D.Filipps и других ученых, в результатах метаанализа не было убедительных данных, показывающих разницу в концентрациях как глюкозы натощак или после приема пищи, так и в показателях гликированного гемоглобина у людей с сахарным диабетом, употребляющих психостимуляторы, однако, в исследовании участвовали вещества МДМА* и амфетамины, а периодичность употребления не являлась структурно важной частью описательного процесса.
В настоящем исследовании было идентифицировано, что масса крыс в группе особей, которым моделировалось метаболическое расстройство и вводился внутрижелудочно мефедрон, не была статистически значимо различима в отношении с другими группами кроме B, что является, вероятно, следствием жиросжигающего эффекта как соответствующих гормонов, выделяющихся в большом количестве при длительном постоянном употреблении психостимулятора (не менее семи суток подряд), так и в следствие липонивелирующих эффектов диметилбигуанида из-за активации 5-амф-активируемой протекинкиназы, стимулирующей окисление и липолиз жиров, что так же является следствием действия мефедрона.
Статистически значимое изменение гликемического профиля и сформированная инсулин-резистентность у группы В (рисунок 2), является одним из отрицательных влияниий длительной мефедроновой интоксикации на организм.
Теоретически, основным механизмом повышения уровня глюкозы на фоне метаболического расстройства и употребления мефедрона является усиление влияния катехоламинов на глюконеогенез, изменяя скорость транскрипции генов, кодирующих соответствующие ферменты (глюкозо-6-фосфатаза, гексофосфатизомераза).
На фоне уже имеющейся периферической резистентности к инсулину, употребление мефедрона приводит к спазму сосудов микроциркуляторного русла с последующими внутриклеточными изменениями нормальной физиологической функциональности основных инсулин-зависимых тканей, преимущественно жировой и гепатоцитарной, со снижением рецепторного ответа к инсулину и нарушением транспортировки глюкозы.
При уже имеющейся нарушенной контроль-реакции островковой ткани поджелудочной железы, употребление мефедрона приводит к усилению гипергликемии из-за препятствия эффектам обратной связи для B- и А-клеток и снижению контролирующего влияния инсулина и глюкагона в плазме крови.
Таким образом, теоретическая модель механизма усиления гипергликемии на фоне имеющегося метаболического расстройства при употреблении мефедрона, может заключаться в изменении катаболических процессов в периферических тканях с увеличением субстрата для глюконеогенеза и повышением образования глюкагона, в вероятном снижении синтеза инсулина, активности GLP-1 и дисбалансу функциональности К[sub]атф [/sub]–каналов.
С другой стороны, влияние большого количества катехоламинов способно регулировать гипергликемию посредством определенного воздействия на клетки гипоталамо-гипофизарной системы через вторичные системы, с изменением дифференцировки преадипоцитов, функции роста свободных жирных кислот в плазме и влияния NPY на соответствующие системы.
Нельзя не обратить внимание на моноаминовую систему воздействия, так, блокада определенных 5-HT рецепторов приводит к подавлению нейроподобных и инсулинподобных эффектов, стимуляции протеинкиназы-А, фосфорилирующей рецептор к инсулину, снижая тирозинкиназу и, как следствие, повышая уровень глюкозы в крови.
Повышение уровня АЛТ у группы A (68,0 ед/л) и C (74,9 ед/л), вероятно, сопряжено с уменьшением стабильности клеточных мембран, повышением проницаемости на фоне глюкозо-аланинового шунта, учитывая определенные фармакокинетические параметры 4-ммс, гепатотоксическое действие так же проявляется повышением показателей аминотрансфераз, что необходимо иметь в виду при наличии хронических заболеваний печени.
Так, основным цитохромом выступает CYP2D6 (рисунок 3), ответственный за метаболизм I фазы, в результате чего образуются основные метаболиты 4-mmc: нормефедрон (nor-mephedrone), дигидромефедрон, 4-карбоксимефедрон и сукцинил-нормефедрон, а учитывая фенотипическую аллельную разницу вариации данного p-450, можно сделать вывод о том, что люди с низкой функциональностью данного фермента более подвержены как отрицательному воздействию мефедрона на клетки печени, так и увеличению вероятности развития выраженной острой интоксикации с гипергликемической комой.
Для сравнения, у группы E среднее значение показателя АЛТ составляло 34,44 ед/л, у группы D данный показатель был равен 64,1 ед/л. Несмотря на вышеуказанные результаты изменения уровня аминотрансфераз, вопрос о необходимости использования препаратов с гепатопротекторным действием у людей, принимающих катиноны, остается дискутабельным и требует проведения дополнительных исследований.
Других статистически значимых различий в биохимических параметрах плазмы крови экспериментальных особей не определялось.
В результатах настоящего исследования выявлено положительное влияние гипогликемических препаратов у экспериментальных особей на фоне смоделированного метаболического расстройства при употреблении мефедрона, что является принципиальным моментом для решения вопроса о необходимости продолжения курса стандартной терапии с ее возможной коррекцией в сторону увеличения кратности приема, либо увеличения дозы в два раза.
С учетом полученных данных можно предположить, что употребление мефедрона, теоретически, не способствует развитию метаболического расстройства, однако, усиливает выраженность симптомов сахарного диабета, нарушает работу контролирующих и компенсаторных систем регуляции гликемического профиля, ухудшая эффективность фармакологической терапии.