Каждый раз когда речь заходит об популярных в России наркотиках, таких как Амфетамин и Мефедрон, я немного расстраиваюсь. Дело в том, что средний пользователь этих веществ обычно очень сумбурно представляет эффект препаратов на его мозг, и если в случае с любителями Alpha-PVP я это еще могу объяснить (в первую очередь отсутствием целевого органа), то почему другие юзеры отказывают себе в праве знать об механизме действия препаратов, мне трудно понять. Я попробую выдержать определенную грань между упрощением и полнотой повествования т.к совсем уж научпоповское объяснение мне кажется слишком несерьезным, а академическое представление (даже то что опубликовано на Wiki) как выяснилось понятно 1.5 любителям нейрофармы.
Наверное некоторую роль в этом играет то, что то как работают эти вещества мы узнали совсем недавно. Только подумайте, Амфетамин был впервые синтезирован в 1887 году, а работы хоть как-то связывающие его фармакодинамику и эффекты начинаются с 1997-2003. Т.ч структурировать все эффекты в пару абзацев в учебнике пока еще не смогли. Совсем недавно классическим объяснением их работы было что угодно, от ингибирования МАО до "стабилизации мембран", на эти артефакты и сейчас можно наткнуться если открыть статьи или пособия раньше 00-x годов.
От замещения водорода свойства соединения меняются в корне, например знаменитая 2с-b или DOB тоже можно условно отнести к амфетаминам, как и всеми любимый мефедрон, как и всеми ненавистная альфа. Так и выходит, что 80% ПАВ это замещенные амфетамины. Из забавного, некоторые антидепрессанты структурно тоже амфетамины, а некоторые напрямую метаболизируются в нашего друга (точнее в его злого собрата с дополнительной метильной группой), речь об селегелине
Т.ч диванным биохакерам на заметку. Говорить об вот таких вот казусах можно довольно долго, но речь в этой повести пойдет об том как вся эта свора соединений работает,в общем случае конечно же, может когда-то потом рассмотрим знаковые соединения этого класса.
На этой ужасной схемке в целом описаны все эффекты которые оказывает амфетамин, ну, почти все. в 2015 еще открыли TAAR1 независимое DAT ингибирование через систему связанную с кальцием, в целом речь об том же фосфорилировании которое тут будет рассмотрено но через другие протеинкиназы.Не отвлекаясь, начнем рассматривать схему. Вот вы занюхали дорожку, что же в этот момент происходит с вашим организмом ? Амфетамин попадает в кровоток и уже через несколько минут в астроциты (вспомогательные клетки которые доставляют вещества к нейронам) а через них и в нейроны
Амфетамин связывается с белком на поверхности мембраны нейрона, а именно с DAT, тем самым переносчиком который откачивает лишний дофамин серотонин и норадреналин из щели обратно внутрь нейрона.
Амфетамин попадает внутрь цитозоля нейрона.
До попадания амфетамина в нейрон он уже осуществляет несколько эффектов.
1)Ингибирование обратного захвата моноаминов. Собственно из-за того что он условно похож на родные дофамин и норадреналин, он присоединяется к тем же белкам, которые в норме реагируют на вышеуказанные моноамины.
Структурное сходство моноаминов и метамфетамина.
из-за этого концентрация дофамина в щели между нейронами вырастает и сигнал передается более интенсивно. Этот же белок (DAT) он использует для попадания внутрь нейрона против градиента концентрации. По началу, когда амфетамина мало, он просто течет туда где его нет (внутрь нейрона), но потом он начинает использовать DAT как своеобразные ворота опять же из-за структурной схожести.
И вот наш герой попадает в нейрон. Внутри нейрона у амфетамина есть 2 основные мишени.
1)TAAR1 рецептор
рецептор связанный со следовыми аминами TAAR1
Надо сделать небольшое отступление что бы дальше было понятно.
Дело в том что нейроны на самом деле общаются между собой на очень сложном языке белков, множество людей полагает, что выброс дофамина или норадреналина просто активирует следующий нейрон, но на самом деле когда дофамин или норадреналин связывается с рецептором, он запускает сложнейший каскад активации уже внутриклеточных молекул, эти молекулы в конечном итоге определяют вообще все что происходит с нейроном, как сильно его надо активировать, как сильно ему надо поставлять энергию, то в какую сторону он будет расти и т.д.
TAAR1 рецептор как раз запускает каскад вторичных регуляторных событий через другие молекулы (такие как цАМФ и протеинкиназы в конечном счете). TAAR1 рецептор имеет сразу множество родных лигандов которые принятно называть следовыми аминами, среди них "тирамин > β-фенэтиламин > дофамин = октопамин" по силе с которым они связываются с рецептором и амфетамин подражая им активируют этот рецептор.
Так вот, Агонизм TAAR1 рецептора, не вдаваясь в клеточные каскады, с одной стороны замедляет нейрон (это происходит через калиевые каналы), то с какой скоростью передается возбуждение снижается, этот эффект важен, ибо он позволяет нейронам не перегружаться из-за следующих эффектов, видимо не такой высокий окислительный стресс при приеме амфетамина, во многом связан с этим эффектом агонизма TAAR1.
Вторым ключевым эффектом связанным с TAAR1 является активация сигналов протеинкиназы С и протеинкиназы А. Эти две молекулы меняют функции DAT переносчиков, а именно фосфорилируют их.
собственно протеинкиназы на схеме.
Протеинкиназа А запускает реакцию которая приводит к тому, что переносчик выбывает из строя, он интернализируется, тобишь входит внутрь цитозоля и прекращает работу.
интернализованный ДАТ
Протеинкиназа С осуществляет очень хитрую вещь, а именно реверсает захват моноаминов транспортером (DAT). Она как бы разворачивает этот белок и теперь он может качать дофамин не из щели внутрь нейрона (тем самым уменьшая его концентрацию между нейронами и этим ослабляя сигнал), а наоборот.
Реверснутый транспортер дофамина из-за протеинкиназы С
В норме это вообще почти не оказывает эффекты т.к дофамин и другие амины внутри нейрона упакованы в плотные шарики, везикулы. Почему же протеинкиназа С тогда кратно повышает уровень дофамина в щели ? Об этом и поговорим.
2)Нарушение везикулярного хранения через VMAT1-VMAT2
Релизер-Агент амфетамин как раз из-за второго его механизма, а именно нарушения везикулярного хранения.VMAT1-2 это такой белок, которые закачивает амины (дофамин серотонин и норадреналин) против градиента концентрации в специальные шарики (синаптические везикулы), дабы потом их порционно выкидывать когда это нейрону нужно.Амфетамин попадает в синаптические везикулы через VMAT2, он разрушает везикулярный градиент pH, что, в свою очередь, приводит к высвобождению дофамина в цитозоль (область светло-коричневого цвета). множество молекул дофамина оказываются в пространстве нейрона, что кстати довольно стрессово и некоторые амфетамины делают это так активно и рьяно, что нарушают белковый транспорт вообще всего нейрона (метамфетамин например) и могут потенциально убить его.
VMAT1-2 и пути основных веществ взаимодействующих с ним (родные следовые амины, такие как фенилэтиламин и амфетамин).
Вместе с реверсом транспорта через TAAR1 рецептор, нарушение везикулярного хранения приводит к повышению концентрации дофамина в 800% в некоторых зонах мозга что во многом и отвечает на вопрос "откуда стимуляция".
3)Изменение чувствительности рецепторов
Амфетамин так же способен менять восприимчивость рецепторов, пресинаптических и постсинаптических, это тоже важный механизм, во многом те эффекты "отходов" связаны с как раз модуляцией рецепторов, обычно рассматривают D2.
Вообще агонизм рецепторов следовых аминов является ингибирующим, ну, не нарушай амфетамин везикулярное хранение, TAAR1 бы повышало уровни Цамф в пресинаптическом нейроне и понижало в постсинаптическом, дабы иметь еще одну дугу обратной связи это приводит к повышению чувствительности постсинаптических рецепторов (в 2-4 раза) к дофамину.
Т.к его приток из-за вышеизложенных эффектов не уменьшается, а наоборот увеличивается это приводит к еще большей стимуляции постсинаптического нейрона.
При этом пресин. Д2 ауторецепторы как были активны так и остаются, понятно что такое повышение уровня дофамина в щели приводит к избыточному ингибированию клеточных сигналов пресинаптического нейрона.
Д2 ауторецептор который будет глушить внутренюю активность пресинаптического рецептора из-за избытка дофамина.
Эта избыточное заземление объясняет в некоторой степени длительность отходов от МДМА (хотя там свои приколы в добавок) и амфетамина. Ресинтез дофамина в везикулах на самом деле занимает часы, а вот налаживание гомеостаза нейрона дни а иногда и месяцы.
Заключение
В этой статье я попытался более упрощенно объяснить как же работают амфетамины в нашем ЦНС, некоторые другие амфетамины в добавок являются миметиками рецепторов и их эффекты более разноплановы, но скелет эффектов описанный в этой статье наблюдается почти у всех.
Наверное некоторую роль в этом играет то, что то как работают эти вещества мы узнали совсем недавно. Только подумайте, Амфетамин был впервые синтезирован в 1887 году, а работы хоть как-то связывающие его фармакодинамику и эффекты начинаются с 1997-2003. Т.ч структурировать все эффекты в пару абзацев в учебнике пока еще не смогли. Совсем недавно классическим объяснением их работы было что угодно, от ингибирования МАО до "стабилизации мембран", на эти артефакты и сейчас можно наткнуться если открыть статьи или пособия раньше 00-x годов.
Общий обзор
Модельным соединением о котором пойдет речь будет служить собственно сам амфетамин или α-метилфенилэтиламин. Стоит уточнить, что амфетамин это не только какое-то соединение, но и целый химический класс с общей структурой и +- похожими свойствами, все амфетамины объединяет вот такой вот скелет.От замещения водорода свойства соединения меняются в корне, например знаменитая 2с-b или DOB тоже можно условно отнести к амфетаминам, как и всеми любимый мефедрон, как и всеми ненавистная альфа. Так и выходит, что 80% ПАВ это замещенные амфетамины. Из забавного, некоторые антидепрессанты структурно тоже амфетамины, а некоторые напрямую метаболизируются в нашего друга (точнее в его злого собрата с дополнительной метильной группой), речь об селегелине
Т.ч диванным биохакерам на заметку. Говорить об вот таких вот казусах можно довольно долго, но речь в этой повести пойдет об том как вся эта свора соединений работает,в общем случае конечно же, может когда-то потом рассмотрим знаковые соединения этого класса.
Фармакодинамика
Амфетамин традиционно классифицируют как релизинг-агент (MRA). Эти вещества вызывают высвобождение моноаминовых нейромедиаторов (дофамина серотонина и норадреналина) из пресинаптического нейрона в синапс, что приводит к увеличению внеклеточных концентраций нейромедиатора, еще амфетамин в меньшей степени осуществляет прямое ингибирование переносчиков и модуляцию постсинаптических дофаминовых рецепторов, далее мы подробно поговорим о том через какие механизмы осуществляются эти эффекты.На этой ужасной схемке в целом описаны все эффекты которые оказывает амфетамин, ну, почти все. в 2015 еще открыли TAAR1 независимое DAT ингибирование через систему связанную с кальцием, в целом речь об том же фосфорилировании которое тут будет рассмотрено но через другие протеинкиназы.Не отвлекаясь, начнем рассматривать схему. Вот вы занюхали дорожку, что же в этот момент происходит с вашим организмом ? Амфетамин попадает в кровоток и уже через несколько минут в астроциты (вспомогательные клетки которые доставляют вещества к нейронам) а через них и в нейроны
Амфетамин связывается с белком на поверхности мембраны нейрона, а именно с DAT, тем самым переносчиком который откачивает лишний дофамин серотонин и норадреналин из щели обратно внутрь нейрона.
Амфетамин попадает внутрь цитозоля нейрона.
До попадания амфетамина в нейрон он уже осуществляет несколько эффектов.
1)Ингибирование обратного захвата моноаминов. Собственно из-за того что он условно похож на родные дофамин и норадреналин, он присоединяется к тем же белкам, которые в норме реагируют на вышеуказанные моноамины.
Структурное сходство моноаминов и метамфетамина.
из-за этого концентрация дофамина в щели между нейронами вырастает и сигнал передается более интенсивно. Этот же белок (DAT) он использует для попадания внутрь нейрона против градиента концентрации. По началу, когда амфетамина мало, он просто течет туда где его нет (внутрь нейрона), но потом он начинает использовать DAT как своеобразные ворота опять же из-за структурной схожести.
И вот наш герой попадает в нейрон. Внутри нейрона у амфетамина есть 2 основные мишени.
1)TAAR1 рецептор
рецептор связанный со следовыми аминами TAAR1
Надо сделать небольшое отступление что бы дальше было понятно.
Дело в том что нейроны на самом деле общаются между собой на очень сложном языке белков, множество людей полагает, что выброс дофамина или норадреналина просто активирует следующий нейрон, но на самом деле когда дофамин или норадреналин связывается с рецептором, он запускает сложнейший каскад активации уже внутриклеточных молекул, эти молекулы в конечном итоге определяют вообще все что происходит с нейроном, как сильно его надо активировать, как сильно ему надо поставлять энергию, то в какую сторону он будет расти и т.д.
TAAR1 рецептор как раз запускает каскад вторичных регуляторных событий через другие молекулы (такие как цАМФ и протеинкиназы в конечном счете). TAAR1 рецептор имеет сразу множество родных лигандов которые принятно называть следовыми аминами, среди них "тирамин > β-фенэтиламин > дофамин = октопамин" по силе с которым они связываются с рецептором и амфетамин подражая им активируют этот рецептор.
Так вот, Агонизм TAAR1 рецептора, не вдаваясь в клеточные каскады, с одной стороны замедляет нейрон (это происходит через калиевые каналы), то с какой скоростью передается возбуждение снижается, этот эффект важен, ибо он позволяет нейронам не перегружаться из-за следующих эффектов, видимо не такой высокий окислительный стресс при приеме амфетамина, во многом связан с этим эффектом агонизма TAAR1.
Вторым ключевым эффектом связанным с TAAR1 является активация сигналов протеинкиназы С и протеинкиназы А. Эти две молекулы меняют функции DAT переносчиков, а именно фосфорилируют их.
собственно протеинкиназы на схеме.
Протеинкиназа А запускает реакцию которая приводит к тому, что переносчик выбывает из строя, он интернализируется, тобишь входит внутрь цитозоля и прекращает работу.
интернализованный ДАТ
Протеинкиназа С осуществляет очень хитрую вещь, а именно реверсает захват моноаминов транспортером (DAT). Она как бы разворачивает этот белок и теперь он может качать дофамин не из щели внутрь нейрона (тем самым уменьшая его концентрацию между нейронами и этим ослабляя сигнал), а наоборот.
Реверснутый транспортер дофамина из-за протеинкиназы С
В норме это вообще почти не оказывает эффекты т.к дофамин и другие амины внутри нейрона упакованы в плотные шарики, везикулы. Почему же протеинкиназа С тогда кратно повышает уровень дофамина в щели ? Об этом и поговорим.
2)Нарушение везикулярного хранения через VMAT1-VMAT2
Релизер-Агент амфетамин как раз из-за второго его механизма, а именно нарушения везикулярного хранения.VMAT1-2 это такой белок, которые закачивает амины (дофамин серотонин и норадреналин) против градиента концентрации в специальные шарики (синаптические везикулы), дабы потом их порционно выкидывать когда это нейрону нужно.Амфетамин попадает в синаптические везикулы через VMAT2, он разрушает везикулярный градиент pH, что, в свою очередь, приводит к высвобождению дофамина в цитозоль (область светло-коричневого цвета). множество молекул дофамина оказываются в пространстве нейрона, что кстати довольно стрессово и некоторые амфетамины делают это так активно и рьяно, что нарушают белковый транспорт вообще всего нейрона (метамфетамин например) и могут потенциально убить его.
VMAT1-2 и пути основных веществ взаимодействующих с ним (родные следовые амины, такие как фенилэтиламин и амфетамин).
Вместе с реверсом транспорта через TAAR1 рецептор, нарушение везикулярного хранения приводит к повышению концентрации дофамина в 800% в некоторых зонах мозга что во многом и отвечает на вопрос "откуда стимуляция".
3)Изменение чувствительности рецепторов
Амфетамин так же способен менять восприимчивость рецепторов, пресинаптических и постсинаптических, это тоже важный механизм, во многом те эффекты "отходов" связаны с как раз модуляцией рецепторов, обычно рассматривают D2.
Вообще агонизм рецепторов следовых аминов является ингибирующим, ну, не нарушай амфетамин везикулярное хранение, TAAR1 бы повышало уровни Цамф в пресинаптическом нейроне и понижало в постсинаптическом, дабы иметь еще одну дугу обратной связи это приводит к повышению чувствительности постсинаптических рецепторов (в 2-4 раза) к дофамину.
Т.к его приток из-за вышеизложенных эффектов не уменьшается, а наоборот увеличивается это приводит к еще большей стимуляции постсинаптического нейрона.
При этом пресин. Д2 ауторецепторы как были активны так и остаются, понятно что такое повышение уровня дофамина в щели приводит к избыточному ингибированию клеточных сигналов пресинаптического нейрона.
Д2 ауторецептор который будет глушить внутренюю активность пресинаптического рецептора из-за избытка дофамина.
Эта избыточное заземление объясняет в некоторой степени длительность отходов от МДМА (хотя там свои приколы в добавок) и амфетамина. Ресинтез дофамина в везикулах на самом деле занимает часы, а вот налаживание гомеостаза нейрона дни а иногда и месяцы.
Заключение
В этой статье я попытался более упрощенно объяснить как же работают амфетамины в нашем ЦНС, некоторые другие амфетамины в добавок являются миметиками рецепторов и их эффекты более разноплановы, но скелет эффектов описанный в этой статье наблюдается почти у всех.