В 2022 году в США от передозировок умерло 101 000 человек, абсолютное большинство из них – от передозировки фентанила. Для сравнения, столько же людей умерло в Беларуси (в целом). Ответ на вопрос “а почему такое вообще происходит” кажется довольно логичным. Фентанил – очень сильный опиоид, и овердоз парой миллиграммов - проще, чем в случае с менее активными героином и метадоном. Но на самом деле, все немного интереснее.
Аномалии чудо-препарата
Ряд исследований in vivo показывают, что фентанил как минимум в 50 раз эффективнее морфина в отношении поведенческих эффектов, связанных с μ-рецепторами. Это привело к распространенному утверждению, что фентанил обладает гораздо более высоким сродством к μ-рецептору, чем морфин. Но… ну, в общем, это не совсем так.
В работах по связыванию радиолигандов было показано, что фентанил обладает таким же сродством к рецептору, что и морфин (или почти таким же). Это не новое открытие – самая ранняя работа, которую я нашел, датируется 1976 годом. Более того, активирует G-protein way он тоже сравнимо с морфином – всего в пару раз сильнее (не на порядки). Но это все опыты in vitro, они просто показывают, как молекулы связываются с белками в перемолотых шматках мембран. Но знаете, in vivo наблюдаются схожие результаты.
В одном исследовании морфин и фентанил вводили инъекциями в мозги крыс после “лечения” различными дозами необратимого антагониста μ-рецепторов (β-FNA). β-FNA вызывал одинаковую степень сдвига кривых “концентрация–реакция” вправо для анальгезии. что позволяет предположить, что два агониста обладают одинаковой эффективностью в отношении эндогенных μ-рецепторов в этой экспериментальной системе.
Знаете, что еще прекрасно в этой картине? Метадон. Метадон – не очень активный опиоид (обычно требуется 15-30 мг), но связывается с μ-рецептором он в десятки раз сильнее, чем морфин и фентанил.
В общем, для фентанила поверхностное знакомство с его свойствами вообще ничего не объясняет. Возникает вопрос: “а как вообще все это возможно?”. Ну есть несколько гипотез.
1)аллостерическое усиление самого себя
Удивительное свойство фентанила в том, что он может занимать сразу несколько положений в рецепторе, причем уникальных чисто для него. Вдобавок к этому – он дико липофилен и может пенетрировать мембрану и входить в рецептор с боку. Никакие опиаты (не путать с опиоидами) на такие финты не способны.
β-arrestin сигнализация
Между учеными не существует единого мнения. Дело в том, что сверхэффективность фентанила в угнетении дыхания проще всего объяснить через предвзятую активацию нижележащих каскадов в клетке. Считается, что фентанил – предвзятый агонист, и он сверхсильно активирует β-arrestin way, который условно ответственен за толерантность и угнетение дыхания . Существует такая парадигма, но она оспаривается.
Липофильность
Как я и говорил, молекулы фентанила очень липофильны и, видимо, способны перемещаться аномально вблизи мембраны, создавая локальные концентрации около рецепторов. Отчасти это бы объяснило силу поведенческих эффектов и их расхождение с исследованиями молекулярки.
В общем все мягко говоря не сводится к сродству, у фентанила есть еще куча уникальных для него эффектов которые потребуется объяснить, например аномальная ригидность мышц и оборачивание вспять налоксона (при передозировке затруднительно выжить классическими способами), но это относительная terra incognita.
Аномалии чудо-препарата
Ряд исследований in vivo показывают, что фентанил как минимум в 50 раз эффективнее морфина в отношении поведенческих эффектов, связанных с μ-рецепторами. Это привело к распространенному утверждению, что фентанил обладает гораздо более высоким сродством к μ-рецептору, чем морфин. Но… ну, в общем, это не совсем так.
В работах по связыванию радиолигандов было показано, что фентанил обладает таким же сродством к рецептору, что и морфин (или почти таким же). Это не новое открытие – самая ранняя работа, которую я нашел, датируется 1976 годом. Более того, активирует G-protein way он тоже сравнимо с морфином – всего в пару раз сильнее (не на порядки). Но это все опыты in vitro, они просто показывают, как молекулы связываются с белками в перемолотых шматках мембран. Но знаете, in vivo наблюдаются схожие результаты.
В одном исследовании морфин и фентанил вводили инъекциями в мозги крыс после “лечения” различными дозами необратимого антагониста μ-рецепторов (β-FNA). β-FNA вызывал одинаковую степень сдвига кривых “концентрация–реакция” вправо для анальгезии. что позволяет предположить, что два агониста обладают одинаковой эффективностью в отношении эндогенных μ-рецепторов в этой экспериментальной системе.
Знаете, что еще прекрасно в этой картине? Метадон. Метадон – не очень активный опиоид (обычно требуется 15-30 мг), но связывается с μ-рецептором он в десятки раз сильнее, чем морфин и фентанил.
В общем, для фентанила поверхностное знакомство с его свойствами вообще ничего не объясняет. Возникает вопрос: “а как вообще все это возможно?”. Ну есть несколько гипотез.
1)аллостерическое усиление самого себя
Удивительное свойство фентанила в том, что он может занимать сразу несколько положений в рецепторе, причем уникальных чисто для него. Вдобавок к этому – он дико липофилен и может пенетрировать мембрану и входить в рецептор с боку. Никакие опиаты (не путать с опиоидами) на такие финты не способны.
β-arrestin сигнализация
Между учеными не существует единого мнения. Дело в том, что сверхэффективность фентанила в угнетении дыхания проще всего объяснить через предвзятую активацию нижележащих каскадов в клетке. Считается, что фентанил – предвзятый агонист, и он сверхсильно активирует β-arrestin way, который условно ответственен за толерантность и угнетение дыхания . Существует такая парадигма, но она оспаривается.
Липофильность
Как я и говорил, молекулы фентанила очень липофильны и, видимо, способны перемещаться аномально вблизи мембраны, создавая локальные концентрации около рецепторов. Отчасти это бы объяснило силу поведенческих эффектов и их расхождение с исследованиями молекулярки.
В общем все мягко говоря не сводится к сродству, у фентанила есть еще куча уникальных для него эффектов которые потребуется объяснить, например аномальная ригидность мышц и оборачивание вспять налоксона (при передозировке затруднительно выжить классическими способами), но это относительная terra incognita.